Tabletten gegen Viren

Im Alter von zwei bis neun Jahren können Atemwegsinfektionen bei einem Kind durchschnittlich sechs bis zehn Mal pro Jahr auftauchen. Als wiederkehrend können Entzündungen bei den Kindern bezeichnet werden, wenn sie innerhalb von sechs Monaten wiederkehren. Bei der Geburt eines Kindes dauert der Schutz der Mutter einige Zeit.

Während das Baby aufwächst, absorbiert es die von ihm entwickelten Abwehrstoffe im Mutterkörper und ist so in den ersten Wochen des Lebens vor Pathogenen sicher. Die von der Frau mitgebrachten Abwehrstoffe werden jedoch nach der Entbindung aufgebrochen, und schon bald beginnt die Nasenlänge. Gestillte und gestillte Kleinkinder haben zusätzlich einen besseren Muttermilchschutz.

Dies bedeutet, dass nicht gestillte Säuglinge möglicherweise empfindlicher gegen Erreger sind. Sie stellt sicher, dass das System für die schnelle Freisetzung von Antikörpern und Zellen zur Verfügung steht, die Viren und Keime auslöschen. Dadurch fördert es das Abwehrsystem in seiner gewohnten Funktion.

Pharmazeutische Forschung: Neue Virenbekämpfung mit neuen Mitteln

Als sich in der Hälfte der 80er Jahre zeigte, dass die furchtbare neue Erkrankung HIV durch ein so genanntes Erregervirus ausgelöst wurde, waren die Apothekenregale voll mit Medikamenten gegen Bakterien. Für virale Erkrankungen hatte die Heilkunde jedoch kaum mehr zu bieten als Kräutertee und eine Impfstoffpalette. Inzwischen gibt es mehrere Dutzend virushemmende Stoffe sowie mehrere neue Impfstoffe; mehrere hundert weitere sind in der Entwicklungsphase.

Während die 1950er Jahre das Glanzzeitalter der antibiotischen Mittel waren, befinden wir uns heute an der Grenze zu einem Glanzzeitalter der Virostatika. Zugleich eröffnen die hoffnungslosen Anstrengungen, für HIV-Infizierte und AIDS-Patienten Rettungstherapien zu finden, neue Möglichkeiten, nicht nur die Immundefizienz zu bekämpfen, sondern auch andere Viren zu bekämpfen.

Er enthält die Blaupausen für alle Eiweiße, die als Strukturelement oder funktioneller Träger des Viruses fungieren und damit sein Verhaltens bestimmt. Jeder, der diese genetische Information ganz oder zum Teil entschlüsselt hat, kann rasch viel darüber lesen, wie sich das Virusinfektionsvirus ausbildet. Das komplette Erbgut eines jeden Viren kann heute innerhalb weniger Tage sequenziert und die Schwachstellen des Krankheitserregers in bisher unerreichter Schnelligkeit erkannt werden.

In der Apotheke sind die meisten heute erhältlichen Virostatika gegen HIV, Herpes-Viren (Ursache von Fieberbläschen, aber auch von lebensbedrohlichen Erkrankten wie z.B. Enzephalitis) und Hepatitis-B- und -C-Viren (beide mit Leberentzündung, die zu Leberzellkarzinomen führt) gerichtet. Die Krankheitserreger dieser beiden Formen der infektiösen Ikterus werden sicherlich noch einige Zeit im Zentrum der Forschung bleiben, denn sie sind allein in den USA für über 250.000 Fälle pro Jahr und in der ganzen Welt für mehrere Mio. Fälle zuständig.

Doch auch viele andere virale Erkrankungen haben sich in den vergangenen Jahren von Seiten der Biologie, der Medizin und der Pharmazie bekämpft. Hier kann ich nicht alle bereits auf dem Markt befindlichen oder in der Erprobung befindlichen antiviralen Wirkstoffgruppen vorstellen, aber ich möchte einen Einblick in die gewaltigen Fortschritte geben, die wir in den vergangenen Jahren dank der Genomforschung und anderer ausgefeilter Untersuchungsmethoden gemacht haben.

In den 60er Jahren wurden die ersten antiviralen Wirkstoffe (hauptsächlich gegen Herpes) auf den Markt gebracht und waren die Frucht herkömmlicher Verfahren der Arzneimittelentdeckung. Die Viren haben eine sehr einfache Struktur: Sie setzen sich im Grunde aus einigen wenigen Proteinen (biologischen Katalysatoren) zusammen, die in einer Eiweißkapsel und gelegentlich auch in einer Lipidhülle (Fettsubstanzen) enthalten sind.

Zur Auffindung von Wirkstoffen gegen Viren wurden sie infiziert, in Zellkulturen gezüchtet und dann mit Chemikalien behandelt, die als Inhibitoren für die damals bekannten viralen Aktivitäen eingesetzt werden konnten. Dadurch wurde die Möglichkeit eingeschränkt, effektivere oder nebenwirkungsärmere Arzneimittel zu entwerfen. Der überwiegende Teil der Targetstrukturen, für die sich die Biologie seit über zwanzig Jahren interessiert, wurde mit Genomics identifiziert, obwohl der Ausdruck selbst erst Ende der 80er Jahre entstand, als einige der heute verfügbaren Virostatika existierten.

Ist die Nukleotidsequenz eines Viruses einmal bestimmt, kann sie am Rechner mit der Sequenz anderer Mikroorganismen und Viren verglichen werden. Briefe, die den bereits in anderen Krankheitserregern geprüften Gens sehr ähnlich sind, beinhalten vermutlich auch die Anweisungen für den Aufbau von Proteinen mit entsprechender Aufbau- und Funktionsstruktur im Tier. Diese Information liefert ein vollständiges Abbild der Vorgänge, die der Krankheitserreger nutzt, um im Organismus Fuss zu fassen und sich zu vermehren.

Pathogen zur Host-Zelle und transportiert deren Erbmaterial ins Innere der Zelle. Dann können die neu gebildeten Keime einen neuen Infektionskreislauf in anderen Körperzellen einleiten. Idealerweise schlummert das virale System im Anfangsstadium der Ansteckung, wenn es noch keine Zeit hatte, sich im Körper zu verbreiten und Beschwerden zu auslösen. Darin besteht die Besonderheit der Impfstoffe: Sie rüsten das Abwehrsystem darauf vor, einen spezifischen Keim fast unmittelbar nach seinem Eintritt in den Körper zu vernichten.

Eine der ersten Subunit-Impfstoffe war gegen Hepatitis B gerichtet. Es wurde von Viren aus dem Plasma von infizierten Individuen produziert, aus denen gewisse Virusproteine extrahiert wurden. Weitere Impfstoffe gegen die gefährlichen Viruserkrankungen werden zurzeit auf der Basis der Genomics erarbeitet - darunter Dengue-Fieber, Genitalherpes und das oft tödlich verlaufende Blutfieber durch das Ebola-Virus.

Mehrere Vakzine zur Therapie und Prävention von HIV-Infektionen werden ebenfalls getestet. Andererseits kann es Sinn machen, sich auf massgeschneiderte Impfungen gegen die in einigen Gebieten verbreiteten Aidsvarianten zu fokussieren.

Selten kann es zur Heilung von Viruskrankheiten eingesetzt werden, aber in den meisten FÃ?llen hat die Therapie nur die Beschwerden gemildert oder einen Akutausbruch verkÃ?rzt. Ein großer Teil der Wirkstoffe verhindert das Eindringen des Erregers in eine Zelle seines Vorzugs. Sie fängt an, wenn sich das Erregergewebe an eine Docking-Stelle - den Empfänger - auf der Zelloberfläche der Zelle anhängt.

Im Falle von Viren mit einer Fetthülle gibt es einen weiteren wichtigen Zwischenschritt: Die Viren sind mit einer Fetthülle versehen: Vor der Freisetzung der Nukleinsäure aus der Eiweißkapsel muss die Umhüllung mit der Zellmembran oder der Membrane eines Zellinneren Vesikels zusammenschmelzen, wodurch das tatsächliche Erreger in das Innere der Zelle geleitet wird. Gegenwärtig werden mehrere Medikamente entwickelt, um zu verhindern, dass HIV in die Helfer-T-Lymphozyten eindringt - die Leukozytengruppe, in der sich der AIDS-Erreger normalerweise ausbreitet.

Die Sperrung von CCR4 verhinderte nicht, dass das Virus die Lymphozyten erreichte, aber die Sperrung von CCR5 konnte erfolgreich sein. Mit Amantidin und Randantidin - den ersten beiden neuen Medikamenten (von vier ) gegen das Grippevirus - wird der Zugang zur Zelle ebenfalls blockiert, allerdings auf andere Art und Weisen.

Die beiden aktiven Substanzen wurden von Pharmaherstellern entdeckt, als sie ausgesuchte Substanzen auf ihre allgemeine hemmende Wirkung auf die Virusproliferation hin untersuchten. Mit ihnen können sowohl Leberentzündungen B und C, HIV als auch das Respiratory Syncytial Virus (RSV) bekämpft werden, das bei Frühchen eine Lungenentzündung verursachen kann. Pleconaril, das auch das Einschleusen von Viren in die Zellen verhindert, ist wirksam gegen Erkältungen.

Das Pleconaril hängt sich so an diese Hosentasche, dass das Pleconaril seine Eiweißhülle nicht mehr entfernen kann. Es scheint auch gegen Darmviren wirksam zu sein, die Diarrhöe und Entzündung der Hirnhaut, des Hirns selbst und der Konjunktiva auslösen. In den USA wurde jedoch die Genehmigung gegen Erkältungskrankheiten versagt, weil der eingeschränkte Einsatz des Medikaments gegen schadensfreie Infektionen die möglichen Begleiterscheinungen nicht deutlich überwiegen.

Einige bereits auf dem Markt befindliche oder in der Entwicklung befindliche Medikamente wirken erst, wenn das Genom des DNA- oder RNA-Virus die Proteinschicht entfernt hat und zur Vermehrung und Herstellung von viralen Proteinen bereitsteht. Akiclovir wird hauptsächlich zur Behandlung von Herpes genitalis verwendet, aber auch zur Behandlung anderer Herpes-Infektionen wie z. B. durch Varicella-Zoster verursachter Schindeln und Retinitis durch das Cytomegalie-Virus werden chemische sehr ähnlich wirkende Inhaltsstoffe verwendet.

Eines davon ist Lamivudin, das auch gegen Hepatitis B Wirksam ist. Die Erregerin dieser Art von Ikterus überschreibt RNA-Kopien ihres DNA-Genoms mit Reverse Transkriptase in DNA. Jedes Virus muss die in seinem Genom kodierten Eiweiße im Verlauf seines Fortpflanzungszyklus produzieren. Verschiedene Wirkstoffe, die sich derzeit in der Entwicklungsphase befinden, greifen während der Übertragung ein: Sie stellen sicher, dass sich keine "Transkriptionsfaktoren" an die virale DNA anlagern; ohne diese kann die Boten-RNA jedoch nicht auf den Boden gelangen.

Mit Hilfe der Genomics konnten viele Targets für solche Medikamente identifiziert werden. Ergibt die Erbgutforschung, dass ein Erreger absolut ein gewisses Eiweiß benötigt, ist es möglich, ein massgeschneidertes DNA-Fragment herzustellen, das an einen Teil der assoziierten Messenger-RNA gebunden und damit bedeckt ist; das Eiweiss wird dann nicht mehr hergestellt.

Ähnliche Mittel für andere Viruskrankheiten sind in der Entwicklungsphase; einer von ihnen blockt die Herstellung des für die Übertragung von bestimmten HIV-Genen benötigten Eiweißes Tat. Das entsprechende Heptazym wird bei Hepatitis -C-Patienten getestet, und das Ribozym gegen HIV befindet sich in einem frühen Entwicklungsstadium. Bei anderen Ansätzen der HIV-Therapie werden spezielle Antibiotika eingesetzt, die gegen die befallenen Körperzellen oder ähnliche Eiweiße gerichtet sind, die an bestimmten Genen des Viruses anlagern.

Einige Viren, darunter auch HIV, produzieren zunächst eine lange, kohärente Proteinkette, die erst später in funktionelle einzelne Eiweiße zersetzt wird. Auch wenn das genetische Material eines Viren in der Zelle repliziert und in Eiweiße umgewandelt wurde, gibt es keine Gefährdung, solange die neuen Virusteilchen nicht entkommen und andere Virenzellen erregen.

An dieser Stelle kommen die beiden neuen Grippemittel Sanamivir und Oseltamivir ins Spiel. Aber auch die Übertragung von Viren von Zell zu Zell kann durch die Stärkung der Immunreaktion verhindert werden. Die Droge bekämpft dann nicht nur einen Krankheitserreger, sondern auch die Verschleppung diverser Intrusionen. Alpha-Interferon, eine Art menschliches Interferon, ist eine wichtige Kampfwaffe gegen Hepatitis B und C. (Bei Hepatitis C wird es zusammen mit dem künstlichen Nukleosid Ribavirin eingenommen.

Andere interferonale Substanzen werden ebenfalls als antivirales Medikament getestet. Er erkennt gewisse Proteinsegmente auf der OberflÃ?che von eindringenden Viren und heftet sich an sie an. Sie markieren das Erreger so, dass es von anderen Bestandteilen des Abwehrsystems vernichtet wird. Der monoklonale Wirkstoff gegen das respiratorische Syncytialvirus ist bereits auf dem Vormarsch; ein weiterer wird an Patientinnen und Patienten mit Hepatitis B getestet.

Der Genomvergleich von Viren und Menschen bietet eine weitere Chance, die körpereigene Abwehr gegen die Krankheitserreger zu stärken. Es hat sich gezeigt, dass einige Viren Eiweiße bilden, die im Laufe der Immunreaktion auch in sehr ähnlichen Formen produziert werden. Stoffe, die diese Schutzproteine wirkungslos machen, halten die ganze Stärke der Immunreaktion aufrecht und gewährleisten somit eine raschere Heilung bei vielen Viren.

Ungeachtet der rasanten Geschwindigkeit, mit der ständig neue Virostatika gefunden werden, ist es auch wichtig, sich einer unerfreulichen Wirklichkeit zu stellen: Viren ähneln wahrscheinlich einem Bakterium und können schließlich eine Resistenz gegen viele Arzneimittel ausbilden. Dies ist besonders wahrscheinlich, wenn ein wirksamer Stoff über einen längeren Zeitraum verwendet wird, z.B. bei der Behandlung von HIV-Infektionen oder in einigen Hepatitis-B- und -C-Fällen.

In der Tat gibt es gegen alle gängigen HIV-Präparate bereits resistenten Virenstämme, viele von ihnen sind gegen mehrere aktive Substanzen gar nicht empfindlich. Resistenz entsteht, weil viele Krankheitserreger - vor allem RNA-Viren und vor allem HIV - eine tödliche Tendenz haben, sehr rasch zu muten. Damit die Pharma-Forscher im Kampf gegen die Resistenz einen Schritt voraus sind, müssen sie immer wieder neue Arzneimittel erfinden - oder bestehende umrüsten.

Treten Veränderungen auf, die einen gewissen Wirkstoffe vertragen, kann deren Erbgut sequenziert werden, um festzustellen, wo es geändert wurde. Auch die Arzneimittelhersteller selektieren nun neue Wirkstoffkandidaten spezifisch danach, ob sie die Bekämpfung von Virusstämmen zusagen, die bereits gegen andere Arzneimittelresistenz haben. Man erhoffte sich von DuPont Pharma, dass sie die Unsensibilität gegenüber Nukleosidanaloga aufhebt.

Sie haben dann genetisch veränderte Viren produziert, die die modifizierte umgekehrte Transcriptase produzieren und die Substanz ausgewählt, die die Proliferation dieser Viren am besten unterdrückt. Es wird sicherlich noch einige Zeit dauern, bis nahezu alle schweren Viruskrankheiten entweder durch Impfungen verhindert oder mit Medikamenten behandelt werden können. Da die Abfolge des ganzen Humangenoms nun jedoch in einer vorläufigen Phase ist, wird die Pharmaforschung wahrscheinlich auf eine große Anzahl bisher nicht bekannter Eiweiße treffen, die die Bildung von virushemmenden Antikörpern anregen oder andere Bereiche des Abwehrsystems bei der Bekämpfung der Viren verstärken.

Diese und andere hochentwickelte Methoden der Arzneimittelforschung werden uns in den kommenden zehn bis zwanzig Jahren sicherlich eine Vielzahl dringender benötigter Antivirenmittel bringen. Antivirale Chemie und Chemotherapie, Band Nr. 4, S. 283; 7/1998 Kurz gesagt - Viren können mit aktiven Arzneimitteln in nahezu allen Phasen ihres komplexen Reproduktionszyklus angegriffen werden.

• Ist die Erbsubstanz eines Viren entschlüsselt, kann sie per Rechner mit der anderer Viren verglichen werden. Solche Gegenüberstellungen ermöglichen es, in dem betreffenden Erreger, dessen Eiweißprodukte als Targets für Wirkstoffe geeignet sind, zu identifizieren. - Dadurch ist es uns nun möglich, Wirkstoffe gegen Erkrankungen wie z. B. Hepatitis, Influenza und andere Erkrankungen zu erforschen.