Mittel gegen Viruserkrankungen

Während die 1950er Jahre das Glanzzeitalter der antibiotischen Mittel waren, sind wir heute an der Grenze zu einem Glanzzeitalter der Virostatika. Zugleich eröffnen die hoffnungslosen Anstrengungen, für HIV-Infizierte und AIDS-Patienten lebenserhaltende Therapiemöglichkeiten zu finden, neue Möglichkeiten, nicht nur die Immundefizienz, sondern auch den Schutz vor anderen Erregern zu verbessern.

Doch noch mehr Unterstützung kam von einer wenig beachteteren Seite: der Virusgenomik. Er enthält die Blaupausen für alle Eiweiße, die als strukturelle Elemente oder funktionelle Träger des Erregers fungieren und damit sein Verhaltens bestimmt. Jeder, der diese genetische Information ganz oder zum Teil entschlüsselt hat, kann rasch viel darüber lesen, wie sich das Erbgut vervielfältigt und seine pathogene Auswirkung ausbildet.

So kann heute das komplette Erbgut eines jeden Viren innerhalb weniger Tage sequenziert und die Schwachstellen des Krankheitserregers in bisher unerreichter Schnelligkeit nachgewiesen werden. In der Apotheke sind die meisten heute erhältlichen Virostatika gegen HIV, Herpes-Viren (Ursache von Fieberbläschen, aber auch von lebensbedrohlichen Erkrankungen wie Enzephalitis) und Hepatitis B und C Viren (beide können eine Leberentzündung auslösen, was zu Leberzellkarzinomen und -krebs führt) gerichtet.

Die Krankheitserreger dieser beiden Formen der infektiösen Ikterus werden sicherlich noch einige Zeit im Zentrum der Forschung bleiben, denn sie sind allein in den USA für über 250.000 Fälle pro Jahr und für mehrere Mio. Fälle im Weltmaßstab zuständig. Jedoch haben auch viele andere Viruserkrankungen von Seiten der Biologie, der Medizin und der Pharmazie den Krieg erklärt.

Hier kann ich nicht alle bereits auf dem Markt befindlichen oder in der Erprobung befindlichen antiviralen Wirkstoffgruppen vorstellen, aber ich möchte einen Einblick in die gewaltigen Fortschritte geben, die wir in den vergangenen Jahren dank der Genomforschung und anderen anspruchsvollen Untersuchungsmethoden gemacht haben. In den 60er Jahren wurden die ersten antiviralen Stoffe (hauptsächlich gegen Herpes) entwickelt und waren die Frucht der konventionellen Methode der Medikamentenentwicklung.

Die Struktur der Erreger ist sehr einfach: Sie besteht im Grunde aus einigen wenigen Proteinkapseln und einigen wenigen Proteinen (biologischen Katalysatoren), die in einer Eiweißkapsel und bisweilen auch in einer Lipidhülle (Fettsubstanzen) enthalten sind. Zur Auffindung von Wirkstoffen gegen das Virus wurden sie infiziert, in Zellkulturen gezüchtet und dann mit Chemikalien behandelt, die als Inhibitoren für die damals bekannten viralen Tätigkeiten eingesetzt werden konnten.

Wenn eine solche Chemikalie die Menge des Virus in der Pflanze sinken lässt, wurde sie genauer untersucht. Dadurch wurde die Möglichkeit eingeschränkt, effektivere oder nebenwirkungsärmere Arzneimittel zu finden. Dies ebnete den Weg für die Entstehung ganzer Gruppen neuer virushemmender Arzneimittel. Der überwiegende Teil der Targetstrukturen, für die sich die Biologie seit über zwanzig Jahren interessiert, wurde mit Genomics identifiziert, obwohl der Ausdruck selbst erst Ende der 80er Jahre entstand, als einige der heute verfügbaren Virostatika existierten.

Ist die Nukleotidsequenz eines Viruses einmal bestimmt, kann sie am Rechner mit bekannter Sequenz von anderen Mikroorganismen und Virusinfektionen verglichen werden. Briefe, die den bereits in anderen Organisationen ausgewerteten Gens sehr ähnlich sind, beinhalten vermutlich auch die Anweisungen für den Aufbau von Proteinen mit entsprechender Aufbau- und Funktionsweise im Erregerstamm. Diese Information liefert ein vollständiges Abbild der Vorgänge, die der Krankheitserreger nutzt, um im Organismus Fuss zu fassen und sich zu vermehren.

Natürlich wird denjenigen Angriffspunkten oberste Priorität eingeräumt, deren Vernichtung die größte Auswirkung auf die Virenaktivität hat. So kann zum Beispiel eine Substanz aufgebaut werden, die sich an das für die Virusproliferation notwendige Aktivzentrum eines Enzyms anlagert und es so abwehrt. Krankheitserreger in die Gastgeberzelle und transportiert deren Erbmaterial ins Innere der Zelle. Zum Schluss werden die einzelnen Bestandteile zu einem neuen Viruspartikelschwarm zusammengesetzt und frei.

Dann können die neu gebildeten Keime einen neuen Infektionsablauf in anderen Körperzellen einleiten. Idealerweise schlummert das virale System im Anfangsstadium der Ansteckung, wenn es noch keine Zeit hatte, sich im Körper zu verbreiten und Beschwerden zu auslösen. Darin besteht die Besonderheit der Impfstoffe: Sie bringen das Abwehrsystem dazu, einen spezifischen Keim fast unmittelbar nach seinem Eintritt in den Körper zu vernichten.

Eine der ersten Subunit-Impfstoffe war gegen Hepatitis B gerichtet. Es wurde von Virus aus dem Plasma von infizierten Individuen produziert, aus denen gewisse Virusproteine extrahiert wurden. Weitere Impfstoffe gegen die gefährlichen Viruserkrankungen werden zurzeit auf der Basis der Genomics erarbeitet - darunter Dengue-Fieber, Genitalherpes und das durch das Ebola-Virus verursachte, oft tödlich verlaufende Blutfieber.

Mehrere Vakzine zur Therapie und Prävention von HIV-Infektionen werden ebenfalls getestet. Das Erbgut des AIDS-Erregers mutiert jedoch rasch, so dass ständig neue Virenstämme ausbrechen. Ein Impfstoff, der eine Immunantwort gegen gewisse Variationen hervorruft, kann daher gegen andere wirkungslos sein. Anschließend können Untersuchungen durchgeführt werden, um festzustellen, ob sie vor den meisten der weltweiten Virenstämme geschützt sind.

Andererseits kann es Sinn machen, sich auf massgeschneiderte Impfungen gegen die in einigen Gebieten verbreiteten HIV-Varianten zu fokussieren. Selten kann es zur Heilung von Viruserkrankungen eingesetzt werden, aber in den meisten FÃ?llen hat die Therapie nur die Beschwerden gelindert oder einen akute Krankheitsausbruch verkÃ?rzt. Durch eine große Anzahl von Substanzen wird die virale Aktivität gehemmt, indem der Krankheitserreger daran gehindert wird, in eine Zelle seines gewünschten Typus vorzudringen.

Sie fängt an, wenn sich das Erreger an eine Docking-Stelle - den Empfänger - auf der Zelloberfläche der Empfängerzelle anhängt. Der letzte Arbeitsschritt ist das "Unbeschichten", die Freigabe der viralen Gene aus der Eiweißkapsel in der Zellinneren. Im Falle von Virusinfektionen mit einer Lipidumhüllung gibt es einen weiteren Zwischenschritt: Das ist ein wichtiger Schritt: Damit die Nukleinsäure aus der Eiweißkapsel freigesetzt werden kann, muss die Umhüllung mit der Zellmembran oder der Membrane eines Zellinneren Vesikels fusionieren, wodurch das tatsächliche Erreger in das Innere der Zellen geleitet wird.

Gegenwärtig werden mehrere Medikamente entwickelt, um zu vermeiden, dass HIV in die Helfer-T-Lymphozyten eindringt - die Leukozytengruppe, in der sich der AIDS-Erreger normalerweise ausbreitet. Das Blockieren von CCR5 konnte das Auftreten des Viren in die Lymphozyten nicht aufhalten.

Mit Amantidin und Randantidin - den ersten beiden neuen Medikamenten (von vier ) gegen das Grippevirus - wird der Zugang zur Zelle ebenfalls blockiert, allerdings auf andere Art und Weisen. Die beiden aktiven Substanzen wurden von Pharmaherstellern entdeckt, als sie ausgesuchte Substanzen auf ihre allgemeine hemmende Wirkung auf die Virusproliferation hin untersuchten. Mit ihnen können sowohl Leberentzündungen B und C, HIV als auch das Respiratory Syncytialvirus ( "RSV") bekämpft werden, das bei Frühchen eine Lungenentzündung verursachen kann.

Pleconaril, das auch das Einschleusen von Krankheitserregern in die Zellen verhindert, ist wirksam gegen Erkältungen. Das Pleconaril hängt sich so an diese Hosentasche, dass das Pleconaril seine Eiweißhülle nicht mehr entfernen kann. Es scheint auch gegen Darmviren wirksam zu sein, die Diarrhöe und Entzündung der Hirnhaut, des Hirns selbst und der Konjunktiva auslösen.

In den USA wurde jedoch die Genehmigung gegen Erkältungen versagt, weil der eingeschränkte Einsatz des Medikaments gegen schadensfreie Infektionen die möglichen Begleiterscheinungen nicht deutlich überwiegen. Einige bereits auf dem Markt befindliche oder in der Erprobungsphase befindliche Medikamente wirken erst, nachdem das DNA- oder RNA-Virus-Genom die Proteinhülle entfernt hat und zur Vermehrung und Herstellung von viralen Proteinen bereitsteht.

Zell-eigene Gene, die die virale DNA oder RNA nachahmen, setzen die fehlerhaften Bestandteile in die resultierenden Adern ein. Dadurch wird die Vermehrung des Virus sehr effektiv gestoppt. Akiclovir wird hauptsächlich zur Behandlung von Herpes genitalis verwendet, aber auch zur Behandlung anderer Herpes-Infektionen wie z. B. durch Varicella-Zoster verursachten Schindeln und Retinitis durch das Cytomegalie-Virus werden chemische sehr gleichartige Wirksubstanzen verwendet.

Dort kontrolliert das Fremderbgut dann die Vermehrung des Virus. Eines davon ist Lamivudin, das auch gegen Hepatitis B wirksam ist. Die Erregerin dieser Art von Ikterus überschreibt RNA-Kopien ihres DNA-Genoms mit Reverse Transkriptase in DNA. Ein weiterer Achillessehnenabschnitt des AIDS-Virus ist das Aktivzentrum der Integration - das Enzym, das die virale DNA in das Genom der befallenen Zellen integriert.

Jedes Virus muss die in seinem Genom kodierten Eiweiße im Verlauf seines Fortpflanzungszyklus produzieren. Verschiedene Arzneimittel, die sich derzeit in der Entwicklungsphase befinden, greifen bei der Übertragung ein: Sie stellen sicher, dass sich keine "Transkriptionsfaktoren" an die virale DNA anlagern; ohne diese kann die Boten-RNA jedoch nicht auf den Boden gelangen. Mit Hilfe der Genomforschung konnten viele Targets für solche Arzneimittel identifiziert werden.

Ergibt die Erbgutforschung, dass ein Virusinfektion ein gewisses Eiweiß benötigt, ist es möglich, ein massgeschneidertes DNA-Fragment herzustellen, das an einen Teil der verknüpften Messenger-RNA gebunden ist und sie damit bedeckt; das Eiweiss wird dann nicht mehr hergestellt. Ähnliche Mittel für andere Viruserkrankungen sind in der Entwicklungsphase; einer von ihnen blockt die Herstellung des für die Übertragung von bestimmten HIV-Genen benötigten Eiweißes Tat.

Basierend auf ihren Erkenntnissen über die viralen Genome haben Medikamentenforscher auch Orte gefunden, an denen Viren-RNA durch Enzyme - also Enzyme - gespalten werden kann. Das entsprechende Heptazym wird bei Hepatitis -C-Patienten getestet, und das Ribozym gegen HIV befindet sich in einem frühen Entwicklungsstadium. Bei anderen Ansätzen der HIV-Therapie werden spezielle Antibiotika eingesetzt, die gegen die befallenen Körperzellen oder ähnliche Eiweiße gerichtet sind, die an bestimmten Genen des Krankheitserregers anlagern.

Manche Erreger, darunter auch HIV, produzieren zunächst eine lange, kohärente Proteinkette, die erst später in funktionelle einzelne Eiweiße zersetzt wird. Auch wenn das genetische Material eines Viruses in der Zelle repliziert und in Eiweiße umgewandelt wurde, gibt es keine Gefährdung, solange die neuen Virusteilchen nicht entkommen und andere Virenzellen erregen.

An dieser Stelle kommen die beiden neuen Grippemittel Sanamivir und Oseltamivir ins Spiel. Längst ist bekannt, dass sich auf der OberflÃ?che der beiden bedeutendsten Grippeviren (A und B) ein EiweiÃ? namens Neuraminidase befindet, ohne das sich die neu gebildeten Viruspartikel nicht von ihren Wirtszellen befreien können. Aber auch die Verbreitung von Krankheitserregern von Zelle auf Zelle kann durch die Stärkung der Immunreaktion verhindert werden.

Die Droge bekämpft dann nicht nur einen Krankheitserreger, sondern auch die Ausbreitung diverser Fremde. Bei einer solchen allgemeinen Abwehr des Immunsystems sind sie in der Regel für die Protein-Synthese und andere Stufen der Virusproliferation in den befallenen Körperzellen verantwortlich. Alpha-Interferon, eine Art menschliches Interferon, ist eine wichtige Kampfwaffe gegen Hepatitis B und C. (Bei Hepatitis C wird es zusammen mit dem künstlichen Nukleosid Ribavirin eingenommen.

Andere interferonale Substanzen werden ebenfalls als antivirales Medikament getestet. Er erkennt gewisse Proteinsegmente auf der OberflÃ?che von eindringenden Virusinfektionen und heftet sich an diese an. So markieren sie das Erreger so, dass es von anderen Bestandteilen des Abwehrsystems vernichtet wird. Der monoklonale Wirkstoff gegen das respiratorische Syncytialvirus ist bereits auf dem Vormarsch, ein weiterer wird an Patientinnen und Patienten mit Hepatitis B getestet.

Der Genomvergleich von Virus und Mensch bietet eine weitere Chance, die körpereigene Abwehr gegen die Krankheitserreger zu stärken. Es hat sich gezeigt, dass einige von ihnen Eiweiße bilden, die im Laufe der Immunreaktion ebenfalls in sehr ähnlichen Formen produziert werden. Stoffe, die diese Schutzproteine wirkungslos machen, halten die ganze Stärke der Immunreaktion aufrecht und gewährleisten somit eine raschere Ausheilung bei vielen Viruserkrankungen.

Es wird nach solchen Möglichkeiten gesucht. Ungeachtet der rasanten Geschwindigkeit, mit der ständig neue virale Substanzen gefunden werden, ist es auch wichtig, sich einer unerfreulichen Wirklichkeit zu stellen: Sie ähneln wahrscheinlich einem Bakterium und können schließlich eine Resistenz gegen viele Arzneimittel ausbilden. Dies ist besonders wahrscheinlich, wenn ein wirksamer Stoff über einen längeren Zeitraum verwendet wird, zum Beispiel bei der Behandlung von HIV-Infektionen oder in einigen Hepatitis-B- und -C-Fällen.

In der Tat existieren bereits widerstandsfähige Virenstämme gegen alle gängigen HIV-Medikamente; viele von ihnen sind gegen mehrere aktive Substanzen gar nicht empfindlich. Resistenz entsteht, weil viele Krankheitserreger - vor allem RNA-Viren und vor allem HIV - sehr rasch zu einer tödlichen Veränderung neigen. Wenn eine solche Veränderung es dem Virenstamm ermöglicht, ein Hemmnis für seine Proliferation (z.B. ein Medikament) zu beseitigen, kann er sich gezielt verbreiten.

Damit die Pharma-Forscher im Kampf gegen die Resistenz immer einen Schritt voraus sind, müssen sie immer wieder neue Arzneimittel erfinden - oder bestehende umrüsten. Treten Varianten auf, die einen gewissen Stoff vertragen, kann das Erbgut sequenziert werden, um festzustellen, wo es geändert wurde. Auf diese Weise kann ein Hinweis darauf gegeben werden, wie sich das befallene virale Protein dem Arzneimittel entzieht.

Auch die Arzneimittelhersteller selektieren nun neue Wirkstoffkandidaten spezifisch danach, ob sie bereits resistente Virenstämme, die bereits gegen andere Arzneistoffe beständig sind, abwehren wollen. Man erhoffte sich von DuPont Pharma, dass sie die Unsensibilität gegenüber Nukleosidanaloga überwindet. Sie haben dann genetisch veränderte Virusarten produziert, die die modifizierte umgekehrte Abschrift produzieren und die Substanz ausgewählt, die die Proliferation dieser Virusarten am besten unterdrückt.

Es wird sicherlich noch einige Zeit dauern, bis nahezu alle schweren Viruserkrankungen entweder durch Impfungen verhindert oder mit Medikamenten behandelt werden können. Da die Abfolge des ganzen Humangenoms nun jedoch in einer vorläufigen Phase ist, dürfte die Pharmaforschung auf eine große Zahl bisher nicht gekannter Eiweiße treffen, die die Bildung von virushemmenden Antikörpern anregen oder andere Bereiche des Abwehrsystems bei der Bekämpfung der Erreger verstärken.

Diese und andere hochentwickelte Methoden der Arzneimittelforschung werden uns in den kommenden zehn bis zwanzig Jahren sicherlich eine Vielzahl dringender benötigter Antivirenmittel bringen. Antivirale Chemie und Chemotherapie, Bd. 8, Nr. 4, S. 283; 7/1998 Kurz gesagt - Virusinfektionen können mit aktiven Arzneimitteln in nahezu allen Phasen ihres komplexen Reproduktionszyklus bekämpft werden.

• Wenn das Erbmaterial eines Viruses entschlüsselt ist, kann es per Rechner mit dem anderer Virusinfektionen verglichen werden. Solche Gegenüberstellungen ermöglichen es, in dem betreffenden Erreger, dessen Eiweißprodukte als Targets für Wirkstoffe geeignet sind, zu identifizieren. - Auf diese Art und Weise ist es uns nun möglich, Wirkstoffe gegen Erkrankungen wie z. B. Hepatitis, Influenza und HIV /AIDS zu erforschen.